Dead Space 3 является сиквелом Dead Space 2

Основное действие игры происходит на замёрзшей планете Тау Волантис. Сюжет игры освещает протагонистов Айзека Кларка и сержанта Джона Карвера в то время как они пытаются остановить Некроморфов навсегда.

Dead Space 3 начинается с того, что через какое-то время после побега из "Sprawl" Айзек Кларк и Элли Лэнгфорд встречают сержанта Джона Карвера, выжившего после инцидента с некроморфами на планете Уксор, а затем вместе обнаруживают Тау Волантис, замёрзшую планету, на которой находятся останки другого планетарного потрошителя. Понимая, что горняки нашли "источник" Маркеров, группа пробует приземлиться на замёрзшую планету. Однако, корабль раскалывается при входе в атмосферу и Элли оказывается отделена от остальных. В результате, Айзек решает спасти её по ходу своей первоначальной задачи - попытски остановить Маркеров. Вдвоём с Карвером они должны преодолеть множество преград в лице солдат юнитологов, природных и техногенных угроз, а также новых видов некроморфов.

В Dead Space 3 представлен кооперативный режим. Его особенность заключается в том, что только в данном варианте прохождения задействуются дополнительные подробности сюжета и новая механика игры. Игрок волен выбирать: играть ли ему одному или пригласить товарища. Джон Карвер будет появляться и в одиночной игре, как и другие персонажи игры, но только в определённых местах.

Игровая механика претерпела серьёзные изменения. Теперь персонажи могут уворачиваться и занимать укрытия, чтобы избежать атак. Протагонисты стали намного более подвижными и темп игры существенно возрос.

Система улучшения оружия подверглась обновлению. Айзек может собирать новое оружие из частей которые он найдёт в ходе своего путешествия. Также, игроки могут комбинировать два орудия вместе, например - плазменный резак с огнемётом. Если игрок не желает собирать оружие с нуля, он также может посмотреть на чертежи и по ним собрать оружие. Созданными чертежами можно поделиться с другими игроками.